【分享】胰腺癌与RAS基因突变的关系(转载)

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　　Ras是人类癌症基因中最容易突变的基因之一，因此发展以Ras信号转导通路为靶点的抗肿瘤抑制剂具有很好的药学前景。在所有的人类肿瘤细胞中，Ras基因的变异占20％～30％，Ras变异发生率最高的是胰腺癌(90％)，其次为结肠癌(50％)和肺癌(30％)。Ras基因家族包含了3种功能基因：H-ras、N-Ras、K-Ras，其中K-Ras又分为K-RasA和K-RasB。H-Ras、N-Ras、K-RasB在细胞中表达比较普遍，K-RasA在体外的多功能胚胎肝细胞分化中表达。
　　所有恶性肿瘤中胰腺癌的K-ras基因突变率最高，K-ras作为原癌基因，在胰腺癌患者中突变率达70～100%。K-ras基因突变通过多条细胞信号传导途径促使细胞增生、转化和抗凋亡，最后恶变。大多数学者认为，ras基因能促进血管内皮生长因子（VEGF）和高亲和力受体Flt-1及Flk-1/KDR结合，可促进肿瘤内血管生成，加快肿瘤细胞生长，而又有研究表明，ras基因表达与Flt-1受体的表达有一定的一致性，两者显著相关。对突变K-ras基因如何影响MEK、ERK、JNK和Akt等的认识不断深入和明确，同时也使突变K-ras基因成为分子水平上抗胰腺癌的重要靶向。一系列基因治疗研究，包括核酶、反义核酸及其相关药物研究均显示良好的抗癌效应。随着K-ras基因突变研究的不断深入，必将为胰腺癌的诊疗发展开拓更广阔的空间。由于K-ras蛋白中，12位点突变固定，发生于p21蛋白高度保守区域，且突变蛋白表达肿瘤特异性抗原决定簇与恶性表型的进展密切相关，故K-ras蛋白质12位突变位点可作为胰腺癌免疫治疗的潜在靶位。
　　有研究认为，KRAS突变被认为是一个“肿瘤启动”事件，但需要其他基因的另外突变才可能进展为临床相关的肿瘤。但由于KRAS突变型的活化KRAS是胰腺癌重要特征，因此活化KRAS是治疗胰腺癌较为关注的靶点。台湾国鼎生物科技研发团队研发的KRAS抑制剂安卓健，已完成I期临床试验，显示出其临床良好的耐受性及安全性，该药物II期临床项目已由美国FDA受理于2014年下旬展开。此外，基质金属蛋白酶（MMP）、Hh通路、胰蛋白酶原基因PRSS3、蛋白激酶D等也是近来发现的几个胰腺癌治疗的潜在靶点。
　　胰腺癌分子靶向治疗的临床研究及应用处于不断发展阶段，吉西他滨是目前标准胰腺癌化疗的一线治疗药物, 但治疗效果不能满足临床需求, 因此新型靶向治疗药物依旧会成为胰腺癌治疗中研究热点之一。